Per oltre due decenni, la possibilità di migliorare la prevenzione cardiovascolare semplicemente modificando l’orario di assunzione degli antipertensivi ha affascinato la comunità scientifica. Alla base di questa ipotesi vi è l’andamento circadiano della pressione arteriosa (PA), che tende fisiologicamente a ridursi durante il sonno. La PA notturna, in particolare, è stata identificata come un predittore più accurato degli eventi cardiovascolari rispetto alla PA diurna, suggerendo che un’elevata PA notturna possa comportare un rischio cardiovascolare maggiore, probabilmente in virtù delle differenze metaboliche tra sonno e veglia. Da qui l’idea che, l’assunzione serale dei farmaci antipertensivi, potesse potenziare la riduzione del rischio cardiovascolare, agendo più efficacemente sulla PA notturna.
Tre grandi trial clinici randomizzati hanno provato a rispondere alla domanda, ma con risultati discordanti. Il trial MAPEC (2000–2009) e, successivamente, lo studio Hygia (2008–2018), entrambi condotti dallo stesso gruppo di ricerca, avevano suggerito una significativa riduzione del rischio cardiovascolare – rispettivamente del 61% e del 45% – con la somministrazione serale.
Tre grandi trial clinici randomizzati hanno provato a rispondere alla domanda, ma con risultati discordanti. Il trial MAPEC (2000–2009) e, successivamente, lo studio Hygia (2008–2018), entrambi condotti dallo stesso gruppo di ricerca, avevano suggerito una significativa riduzione del rischio cardiovascolare – rispettivamente del 61% e del 45% – con la somministrazione serale. Tali risultati, seppur sorprendenti, sono stati oggetto di intense discussioni nella comunità scientifica, che ha chiesto ulteriori conferme indipendenti prima di un eventuale cambiamento delle linee guida. A raffreddare gli entusiasmi è giunto il trial TIME (2011–2021), che non ha rilevato alcun beneficio dalla somministrazione serale, attribuendo i risultati nulli alla bassa aderenza e al profilo di rischio relativamente basso dei partecipanti.
Il trial BedMed, i cui risultati sono stati recentemente pubblicati su JAMA, è stato disegnato per chiarire definitivamente la questione. Si tratta di uno studio pragmatico, multicentrico, open-label ma con endpoint valutati in modo cieco, che ha arruolato 3.357 pazienti ipertesi in trattamento con almeno un antipertensivo in monosomministrazione giornaliera. I partecipanti, reclutati attraverso 436 medici di famiglia in cinque province canadesi, sono stati randomizzati ad assumere i farmaci al mattino o alla sera. Il follow-up mediano è stato di 4,6 anni.
L’endpoint primario era rappresentato da un composito di morte per tutte le cause, ospedalizzazione o accesso in pronto soccorso per ictus, sindrome coronarica acuta o scompenso cardiaco. I risultati sono stati inequivocabili: il tasso di eventi cardiovascolari è stato di 2,3 per 100 anni-paziente nel gruppo serale, contro 2,4 nel gruppo mattutino (HR aggiustato 0,96; IC 95%, 0,77–1,19; p = 0,70). Nessuna differenza significativa è emersa nemmeno nei singoli componenti dell’endpoint o negli eventi avversi di sicurezza, tra cui cadute, fratture, glaucoma o declino cognitivo.
I risultati di BedMed confermano quelli dello studio TIME e di una vasta coorte osservazionale spagnola, che non hanno rilevato differenze nella mortalità cardiovascolare o generale in relazione all’orario di assunzione degli antipertensivi. Al contrario, divergono nettamente dai trial MAPEC e Hygia, i cui risultati, secondo gli autori di BedMed, potrebbero essere stati influenzati da bias selettivi e mancanza di trasparenza nella gestione dei dati.
Pur avendo registrato un numero inferiore di eventi rispetto a TIME e Hygia, BedMed ha comunque escluso, con sufficiente potenza statistica, qualsiasi riduzione significativa del rischio rendendo improbabile un beneficio clinicamente rilevante della somministrazione serale. È inoltre il primo trial a valutare sistematicamente anche esiti visivi e cognitivi, senza evidenziare differenze tra i due gruppi. L’aderenza al trattamento, auto-riferita, è risultata leggermente inferiore nel gruppo serale, specialmente tra i pazienti in terapia con diuretici, ma simile a quella rilevata in TIME.
In conclusione, BedMed rafforza l’idea che il timing dell’assunzione degli antipertensivi non sia un fattore determinante né per l’efficacia terapeutica né per la sicurezza. La scelta dell’orario dovrebbe quindi basarsi esclusivamente sulle preferenze del paziente, promuovendo la massima aderenza alla terapia.
Fonte:
- Garrison SR, Bakal JA, Kolber MR, et al. Antihypertensive Medication Timing and Cardiovascular Events and Death: The BedMed Randomized Clinical Trial. JAMA 2025;333(23):2061-2072. doi:10.1001/jama.2025.4390.